我国科学家打开基因“开关”，成功实现小鼠耳廓再生
IT之家 6 月 27 日消息，壁虎断尾重生、蝾螈大脑自愈…… 一些动物的再生“超能力”经常让人感叹人类为什么没有这样的“超能力”？
其实，在哺乳动物中，像兔子、山羊等也具备一定的再生能力。而人类、小鼠这类高等哺乳动物受伤后，往往只能结疤愈合，无法“原装”再生。为什么高等哺乳动物在进化过程中丢失了这些能力？
对于这一谜题，我国科学家在小鼠“耳朵”上找到了关键线索。北京华大生命科学研究院与北京生命科学研究所联合团队通过激活 Aldh1a2 基因成功实现成年小鼠耳廓再生。
该研究揭示了高等哺乳动物再生能力丢失的关键机制，相关成果已于 6 月 27 日发表在《科学》上（IT之家附 DOI: 10.1126/science.adp0176）。
科研人员首次发现 Aldh1a2 基因的表达不足导致的视黄酸合成不足是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现再生！这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供了新的见解，并为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。
研究团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）为研究模型，基于单细胞 RNA 测序和华大自主研发的时空组学技术 Stereo-seq，描绘了可再生物种（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后再生 / 修复的高分辨率单细胞时空动态过程，逐时逐步观察伤口处每个细胞类型的变化和基因表达动态，精确对比再生过程和普通愈合过程有何不同。
结果发现，小鼠耳廓再生失败与视黄酸合成不足有关。视黄酸是维生素 A 的一种代谢产物，与细胞发育密切相关。而小鼠视黄酸不足主要是因为视黄酸合成限速酶 Aldh1a2 的表达不足，以及视黄酸本身的降解加速。
那么，为什么小鼠的 Aldh1a2 基因表达会不足呢？科研团队通过进化生物学比较发现，在兔子的基因组中，保留了负责调控 Aldh1a2 基因的一些关键 DNA 序列。这些调控序列被称为“增强子”，可以理解为基因表达的开关或加速器。研究人员在兔子 Aldh1a2 基因附近发现了 6 个活跃的增强子（AE1～AE6），其中有两个增强子（AE1 和 AE5）在耳廓受伤再生时会被强烈激活，相当于在兔子受伤后及时按下“开关”，大大提高了 Aldh1a2 的表达，在兔子伤口处源源不断地产生视黄酸，帮助组织再生。
可惜的是，研究团队仅在小鼠对应的基因区域找到了 1 个活性增强子（AE3），其它与再生相关的调控元件都已失活。换句话说，小鼠体内调控 Aldh1a2 基因的“按钮”大都消失了，受伤后想要大幅度开启 Aldh1a2 基因表达非常困难。这一进化差异解释了为什么小鼠耳廓受伤后 Aldh1a2“叫不醒”、视黄酸产量提不高，从而无法像兔子那样再生组织。
问题来了，如果人为按下这些丢失的“开关”，是否就能让失去再生能力的动物实现再生呢？研究团队进行了探索：他们尝试直接激活 Aldh1a2 基因或外源补充视黄酸，发现都可以使本不具备再生能力的成年小鼠耳廓伤口，出现了多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵的伤口不再只是简单结疤，而是实现了再生！
此外，研究团队还将兔子的增强子 AE1 导入小鼠的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓 Aldh1a2 基因表达显著提高，视黄酸增加，耳廓的再生能力也得到明显提升。
总而言之，研究团队基于单细胞时空组技术以及跨物种进化比较，系统描绘了器官损伤后，可再生物种与不可再生物种的细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。